ВИФЕРОН

Примечание. * Ранний период ,** Начало переходного периода , *** Переходный период.

лерной активности клеток. Сниженная способность к синтезу-r-интерферона и своеобразие его действия были физиологически обусловлены и отражали длительную ингибицию отторжения плода. Однако -у-ИФН, так же как и «ранний» а-ИФН, принимал участие в развитии плода, но необходимы были лишь низкие количества (единицы) ИФНа. Из всех типов ИФНа только у-ИФН участвовал в созревании эритроцитов. Несколько единиц у-ИФНа подавляли экспрессию гена фетального гемоглобина в эритроцитах. При этом тотальная продукция гемоглобина не изменялась вследствие эквивалентного усиления синтеза р-гемоглобина. Действие -у-ИФНа было специфичным и зависело от возрастных характеристик эритроидных предшественников. Синтез фетального гемоглобина значительно (на 38%) снижался, если эритробласты имели неонаталь-ное происхождение, и оставался неизменным, если эритробласты получали из печени плода со сроком беременности 18-21 неделя.

Особое значение для функционирования системы ИФНа имела интенсивность перекисного окисления липидов мембран клеток. Отмечалась прямая зависимость снижения с возрастом ПОЛ и циркуляции «раннего» а-ИФНа и обратная — в отношении продукции у-ИФНа.

Усиленное образование продуктов перекисного окисления липидов на раннем этапе жизни организма физиологически обусловлено, так как липиды в этот период являются основной составляющей энергетического обмена. Одновременно отмечается гиповитаминоз Е и дисбаланс ферментных систем, участвующих в антиокислительной защите организма. При развитии инфекционных заболеваний интенсивность ПОЛ возрастала. При этом отмечалась обратно пропорциональная ингибиция синтеза ИФНа и увеличение в общем пуле «раннего» ИФНа. Исследования in vivo показали, что применение ИФНа вместе с антиоксидантами на этом этапе развития корригирует нарушенное функционирование системы ИФНа. Участие антиоксидантов в интерферонотера-пии предупреждало развитие возможных побочных эффектов ИФНа на развивающийся организм.

У детей следующей возрастной группы — от 1 года до 3 лет — свойства ИФНов соответствовали таковым взрослого организма. Не наблюдалось цир-кулирования «раннего» ИФНа, у-ИФН проявлял способность активировать кил-лерную активность клеток, происходил синтез а-ИФНа, участвующего в проти-воинфекционной защите организма. Однако, синтез интерферонов был резко снижен и также зависел от состояния равновесия в системе перекисное окисление липидов— антиокислительная активность (ПОЛ-АОА).

У детей младшего школьного возраста синтез ИФНов тоже не достигал уровня взрослых доноров. Биологические свойства интерферонов были аналогичны таковым взрослого организма.

Условно развитие системы ИФН можно разделить на 3 периода: ранний период (период новорожденное™); начало переходного периода (дети раннего возраста); переходный период (дети младшего школьного возраста).

Установлено, что при любом инфекционном процессе синтез интерферонов значительно нарушался.

Исследования in vitro показали, что способность к продукции ИФНов значительно повышалась при добавлении к ИФН-продуцирующим клеткам а-токо-ферола ацетата. При выраженной степени инфекционного процесса для повышения синтеза ИФНов клетками крови необходимо было внесение двух антиоксидантов — остокоферола ацетата и аскорбиновой кислоты. По-видимому, а-токоферол ацетат частично окислялся активно образующимися в этих случаях продуктами ПОЛ, и аскорбиновая кислота восстанавливала активный центр а-токоферол ацетата, пролонгируя его действие.

Приведенные данные свидетельствуют, что ИФНы принимают участие не только в защите организма от инфектов, но и участвуют в развитии различных физиологических процессов на разных этапах развития организма.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ СОЗДАНИЯ ПРЕПАРАТА ВИФЕРОН

В экспериментальных и клинических наблюдениях были определены основные подходы к применению ИФНов в педиатрической практике. Один из них — необходимость сочетания ИФНа с препаратами антиоксидантного действия. В поиске оптимального состава комплексного препарата был использован созданный в России рекомбинантный интерферон а2Ь (Р-ИФН), а применение формулы индекса эффективности сочетания препаратов позволило провести скрининг различных препаратов с антиоксидантным действием. Установлено, что использование Р-ИФНа с антиоксидантами (витаминами Е и С) оказывало синергидное действие на противовирусный эффект Р-ИФН. Сочетание с одним антиоксидантом усиливало противовирусное действие ИФНа в 7 раз, а с двумя — в 14 раз.

В экспериментах на половозрелых и новорожденных кроликах, а также в наблюдениях на добровольцах был разработан ректальный способ введения ИФНов. Как показали наблюдения на добровольцах, введение интерферона ректально позволило достичь более высокой концентрации ИФНа в сыворотке крови и обеспечить более длительное его присутствие в крови, чем при парентеральных методах введения.

Эти исследования послужили основой для создания нового комплексного препарата Виферон — суппозитории, в состав которых входит рекомбинантный интерферон «2Ь, витамины Е и С в терапевтически эффективных дозах.

Комплексное действие Виферона обусловливает множественность эффектов: снижение уровня циркулирующего «раннего» ИФНа, усиление синтеза <х-ИФНа; увеличение количества и функциональной активности Т-клеточного звена иммунитета, нормализация показателей гуморального иммунитета, отсутствие присущих ИФНам побочных эффектов; отсутствие образования антител, нейтрализующих антивирусную активность Р-ИФНа; оптимальную, в сравнении с другими способами введения, фармакокинетику.

Изучение показателей ИФН статуса в динамике показало, что Виферон очень быстро (в первые часы после введения) активизирует функционирование эндогенной системы ИФНа в отношении как а-, так и -у- интерфероногене-за, т. е. препарат совмещает способность заместительной терапии с индукцией эндогенной системы интерферона.

Виферон выпускается в трех вариантах: Виферон-1, Виферон-2, Виферон-3.

Виферон-1 содержит человеческий рекомбинантный интерферон-а2 в количестве 150 000 ME (международных единиц) ИФНа в одной свече.

Виферон-2 содержит человеческий рекомбинантный интерферон-а2 в количестве 500 000 ME ИФНа в одной свече.

Виферон-3 содержит человеческий рекомбинантный интерферон-а2 в количестве 1 000 000 ME ИФНа в одной свече.

Виферон-1 назначается детям до 7 лет, детям старше 7 лет — Виферон-2. Виферон-3 назначается преимущественно для лечения вирусных гепатитов у детей.

В состав всех вариантов Виферона помимо рекомбинантного интерферо-на-а2 входят антиоксиданты — а-токоферола ацетат (витамин Е) и аскорбиновая кислота (витамин С) в терапевтически эффективных дозах.

Многолетние фундаментальные исследования, доказавшие необходимость антиоксидантной коррекции функционирования системы ИФН, позволили впервые применить Виферон в педиатрической практике, в том числе у новорожденных недоношенных детей, а также у беременных женщин при инфекционной патологии.

ПРИМЕНЕНИЕ ВИФЕРОНА ПРИ ИНФЕКЦИОННОЙ ПАТОЛОГИИ В ПЕРИОД НОВОРОЖДЕННОСТИ

Виферон положительно зарекомендовал себя при лечении вирусных и бактериальных инфекций у новорожденных: ОРВИ, сепсис, пневмония, специфические внутриутробные инфекции (хламидиоз, герпес, цитомегалия, уреаплаз-моз, микоплазмоз, инфекционные поражения ЦНС). Результаты проведенного анализа, основанного на непараметрических статистических критериях, показали четкую корреляционную взаимосвязь между различными факторами специфической, неспецифической и антиоксидантной защиты организма, корригируемой Вифероном (а-ИФН, IgG, интенсивность фагоцитоза, R-белки, МДА, АОА). Анализ данных клинической эффективности включения Виферона в общепринятую терапию заключался в более быстром разрешении патологического очага, уменьшении длительности инфекционного токсикоза. Применение Виферона также способствовало сокращению длительности антибактериальной терапии (на 10 дней) и ее массивности (в 2-3-раза), снижению случаев хрониза-ции патологического процесса и случаев развития дисбактериоза, значительному снижению (в 2,5 раза) необходимости переливания крови и плазмы.

Выраженный эффект наблюдался при пневмонии хламидийной этиологии у глубоконедоношенных детей, находящихся на искусственной вентиляции легких. У детей, получавших Виферон, хламидийный антиген не выявлялся уже через 4 недели, тогда как в группе сравнения он присутствовал в течение 5 месяцев.

У новорожденных, родившихся от матерей с вирусовыделением во время беременности и леченных Вифероном, отмечалась нормализация повышенных в результате внутриутробного инфицирования сывороточных IgA и IgM, a также увеличение уровня у-интерферона до 32 ME при исходном значении 2-4 ME. Последнее, вероятно, связано со стимуляцией Вифероном выработки цитокинов, что подтверждает усиление рецепторов для ИЛ-2 после курса ви-феронотерапии. Катамнестические наблюдения за детьми показали, что все новорожденные дети, получавшие в течение первых 5 дней после рождения Виферон, в течение первого месяца жизни в 6 раз реже болели инфекционно-воспалительными заболеваниями, чем дети группы сравнения.

У детей с менингитами различной этиологии при виферонотерапии на 2 недели раньше, чем в группе сравнения нормализовались показатели цитоза в ликворе. Одновременно отмечалось более быстрое (через 3 часа после начана курса Виферона) усиление способности клеток крови и ликвора к продукции а-ИФНов. Через сутки синтез а-ИФНа клетками ликвора увеличивался примерно в 6 раз.

Одновременно наблюдалась быстрая нормализация состояния системы ПОЛ-АОА как в ликворе, так и в плазме крови (табл. 2). АОА повышалась с 15% до 37% в ликворе и с 20% до 29% в плазме, а МДА снижался с 4 тМ/л до 2 тМ/л и с 13 тМ/л до 7 тМ/л, соответственно.

У этой группы детей на две недели раньше, чем в группе сравнения, происходила нормализация цитоза в ликворе, и отмечалось значительно меньшее количество гнойных и неврологических осложнений. В группе сравнения на этот срок наблюдения показатели системы ИФНа были значительно снижены, наблюдался дисбаланс в системе ПОЛ-АОА и значительное нарушение цитоза в ликворе.

Установлен выраженный положительный эффект Виферона при включении в терапию сепсиса, осложненного острым (подострым) ДВС-синдромом у новорожденных детей.

В лабораторных исследованиях у данного контингента больных обнаруживалась анемия 2-3 степени, тромбоцитопения, нейтрофильный лейкоцитоз, моноцитопения, а также разнонаправленные сдвиги в системе гемостаза с прогрессирующей тромбоцитопенией. В 100% случаев среди клинических проявлений септического процесса на первый план выступали признаки генерали-зованного инфекционного токсикоза. В 80% случаев длительные нарушения приводили к необходимости проведения искусственной вентиляции легких

Таблица 2.

Показатели перекисного окисления липидов (МДА) и антиокислительной активности (АОА) в цереброспинальной жидкости и в плазме крови новорожденных с инфекционными заболеваниями ЦНС до и после лечения Вифероном

(ИВЛ). Использование Виферона сопровождалось более быстрой нормализацией уровня тромбоцитов и увеличением до нормальных значений числа им-мунокомпетентных клеток (моноцитов). На 10-14 дней раньше, чем в группе сравнения (общепринятая терапия), у детей, дополнительно получавших Ви-ферон, наступало купирование инфекционного токсикоза и связанного с ним ДВС-синдрома. Длительность антибиотикотерапии сокращалась на 7-10 дней, продолжительность ИВЛ — на 7-9 дней, пребывание в стационаре — в среднем на 7 дней.

Не было отмечено случаев образования у детей антител, нейтрализующих антивирусную активность рекомбинантного интерферона, ни сразу после курса виферонотерапии (5-10 дней), ни в течение последующего 2-х летнего наблюдения.

Получены данные об эффективности Виферона при лечении внутриутробных вирусных инфекций у детей. Так, например, в группе детей, получавших Виферон, активная энтеровирусная инфекция к 16-20 дню от начала лечения снизилась в 66,7% случаев и в 33,3% наблюдений вирус не обнаруживался в моче, что значительно отличалось от показателей группы сравнения (7,1% и 0%, соответственно). Кроме того, назначение Виферона позволило предупредить развитие осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (миокардиты, кардиопатия), которые наблюдались в 25% случаев у детей группы сравнения. Особое значение имеют данные о том, что у детей с инфекционными поражениями ЦНС различной этиологии значительно реже, чем в группе сравнения (44,4% против71,4%)диагносцировались неврологические осложнения, а у детей с менингитами в дополнение к этому был меньше и процент гнойных осложнений.

Новорожденным детям (в том числе недоношенным новорожденным детям с гестационным возрастом более 34 недель) показан Виферон-1. Препарат применяют по 1 свече 2 раза в сутки через 12 часов. Курс лечения составляет 5 дней.

Недоношенным детям с гестационным возрастом менее 34 недель Виферон-1 назначают по 1 свече 3 раза в сутки через 8 часов. Курс лечения составляет 5 дней.

Рекомендуемое количество курсов Виферона-1 при различных инфекци-онно-воспалительных заболеваниях у новорожденных детей, в том числе недоношенных:

ОРВИ — 1 курс, пневмония (бактериальная — 1-2 курса, вирусная — 1 курс, хламидийная — 1 курс), сепсис — 2-3 курса, менингит— 1-2 курса, герпетическая инфекция — 2 курса, энтеровирусная инфекция — 1-2 курса, цито-мегаловирусная инфекция — 2-3 курса, микоплазмоз — 2-3 курса. Перерыв между курсами составляет 5 дней.

Необходимо подчеркнуть, что Виферон всегда включается в общепринятую терапию. В отдельных наиболее тяжелых случаях при недостаточном эффекте Виферона-1 возможно применение Виферона-2 по той же схеме.

Указанные выше клинические наблюдения были проведены:

- в отделении физиологии и патологии новорожденных Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ на базе 13 городской клинической больницы (зав. отделением профессор Дементьева Г.М.; ведущие научные сотрудники д.м.н. Кешишян Е.С. и д.м.н. Рюмина И.И.);

- на базе детской городской инфекционной больницы №6 г. Москвы (зав. отделением реанимации к.м.н. Борщ-Компаниец С.Ф.);

- в НИИ педиатрии РАМН (зав. лабораторией вирусологии д.м.н., профессор Лозовская Е.С.);

- на кафедре факультетской педиатрии Новосибирского медицинского института (зав. кафедрой д.м.н., профессор Чупрова А.В.).

ПРИМЕНЕНИЕ ВИФЕРОНА У ДЕТЕЙ ПРИ ДИФТЕРИИ

Впервые в мировой практике д.м.н., профессором Ивановой В.В. и д.м.н. Родионовой О.В. Виферон был успешно применен в НИИ детских инфекций г. Санкт-Петербурга в период подъема заболеваемости детей дифтерией. Был раскрыт механизм участия Виферона в процессах детоксикации дифтерийного токсина в организме. Он заключался в активации препаратом процессов антителогенеза и формирования иммунных комплексов малой молекулярной массы. Такие иммунные комплексы более доступны как для их инактивации, так и для элиминации из организма. У детей, находящихся на виферонотерапии, поступивших в ранние сроки, в острый период заболевания достоверно увеличивался синтез антитоксических антител, а в конце острого периода — антибактериальных. У больных, поступивших в поздние сроки заболевания, в 8 раз эффективнее увеличивался синтез антибактериальных антител по сравнению с общепринятой терапией (группа сравнения).

Несмотря на отсутствие специфической терапии посредством введения антитоксической противодифтерийной сыворотки, у детей, получавших Виферон, не диагносцированы специфические осложнения как со стороны сердечно-сосудистой, так и нервной систем. В этой группе детей не регистрировались миокардиодистрофии и полинейропатии, тогда как в группе сравнения они отмечались в 16,6% случаев. Частота патологических изменений со стороны сердца на основании ЭКГ снижалась с 91,6% в группе сравнения до 37,5% в основной. Назначение Виферона облегчало течение заболевания, укорачивало сроки интоксикации, длительность лихорадочного периода, местные изменения в зеве.

Коррекции нарушений интерфероновой системы соответствовала и коррекция клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Только у больных, получавших дополнительно Виферон, наблюдалось увеличение уровней IgM и IgG, достоверный подъем относительного и абсолютного числа лимфоцитов, Т-кле-ток, В-клеток и нормализация показателей иммунорегуляторного индекса.

При лечении локализованной формы дифтерии у детей Виферон применяют ежедневно по 2 свечи в сутки с 12-ти часовым интервалом в течение 5 дней.

ПРИМЕНЕНИЕ ВИФЕРОНА У ДЕТЕЙ С ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ВИРУСНО-БАКТЕРИАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА

Д.м.н., профессором Нестеровой И.В. было установлено, что при использовании Виферона в течение 2,5 месяцев у детей 3-7 лет с персистирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта, в том числе с аллергическим синдромом в виде астматического компонента и аллергодерма-тоза, протекающего на фоне вторичного иммунодефицита, выявлена положительная клиническая (снижение частоты и длительности заболеваний, более легкое течение) и иммунологическая динамика в виде нормализации количества лейкоцитов до возрастной нормы к концу курса лечения. Наблюдалось увеличение Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, увеличение количества нейтро-фильных гранулоцитов, усиление их функциональной активности по показателям фагоцитоза и НСТ-теста, восстановление иммунорегуляторного индекса. Схема применения Виферона следующая: ежедневно в течение 10 дней по 2 свечи в сутки через 12 часов, далее 3 раза в неделю по 2 свечи в сутки через 12 часов. Курс лечения составляет 2,5 месяца.

ВКЛЮЧЕНИЕ ВИФЕРОНА В КУРС ТЕРАПИИ ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

Широко известен положительный терапевтический эффект рекомбинант-ных интерферонов при лечении вирусных гепатитов у взрослых. Однако, у детей, как показывает анализ литературных данных, схемы применения реком-бинантных интерферонов для лечения хронических вирусных гепатитов находятся в стадии разработки. Клинические испытания Виферона при вирусных гепатитах у детей проводились на базе кафедры детских инфекций (зав. кафедрой — профессор, член-корр. РАМН Учайкин В.Ф.) Российского Государственного Медицинского Университета и в Институте Педиатрии РАМН под руководством профессора Л.В. Чистовой. Показания к применению Виферона и оценка критериев эффективности лечения проводилась согласно международному протоколу.

Этиологическая верификация гепатита проводилась на основании наличия маркеров гепатита В — HBsAg, HBeAg, анти-НВе, анти-НВс IgM методом ИФА и концентрацию HBsAg методом РПГА; репликативную активность вируса гепатита С выявляли по обнаружению РНК HCV в ПЦР (при наличии анти-HCV) и пункционной биопсии печени. У всех больных регистрировался хронический гепатит в стадии обострения: активность АЛТ и ACT была повышена в 6-10 раз.

Профессором Учайкиным В.Ф. с сотрудниками было установлено, что стабильная ремиссия у детей с хроническим гепатитом В, получавших в течение 6 месяцев Виферон, наблюдалась в 59% случаев. В контрольной группе активность болезни сохранялась.

Эффективность применения Виферона у детей с хроническим вирусным гепатитом С при 6-ти месячном курсе терапии (дети до 4 лет—108 млн. ME на курс; дети после 4 лет 216 млн. ME — на курс) стабильная ремиссия наблюдалась в 72% случаев на фоне ее отсутствия в группе контроля.

В течение виферонотерапии и дальнейшего катамнестического наблюдения за детьми отмечено д.м.н. Харламовой Ф.С. прогредиентное нарастание активности макрофагальных клеток — усиление миграционной активности и нарастание уровня 5-нуклеотидазы их мембран, что указывало на улучшение их фагоцитарного потенциала.

У большинства больных, находящихся на глюкокортикоидной терапии, включение Виферона в схему лечения позволило снизить дозу преднизолона в 2-3 раза, а у 28% больных отменить гормоны полностью.

Необходимо подчеркнуть, что антител, нейтрализующих антивирусную активность рекомбинантного интерферона, входящего в состав Виферона, не наблюдалось.

Отмечено успешное применение Виферона в комплексном лечении детей хроническим вирусным гепатитом выраженной степени активности и циррозом печени с применением экстракорпоральных методов лечения — плазмафере-за и гемосорбции. Проведение 14-ти дневного курса виферонотерапии перед плазмаферезом и/или гемосорбцией предупреждало развитие ОРВИ.

В комплексной терапии хронических вирусных гепатитов В, С, D детям до 7 лет назначается Виферон-2, старше 7 лет — Виферон-3. Препарат назначается по 2 свечи в сутки ежедневно, с 12-ти часовым интервалом в течение 10 дней. Далее 3 раза в неделю через день по 2 свечи в сутки с 12-ти часовым интервалом в течение 6-12 месяцев. Продолжительность лечения определяется динамикой клинико-лабораторных показателей.

Больным хроническим гепатитом с выраженной степенью активности и циррозом печени перед проведением плазмафереза и/или гемосорбции показано применение Виферона-1 или Виферона-2 (в зависимости от возраста) в тече^ ние 14 дней по 2 свечи ежедневно с 12-ти часовым интервалом.

ПРИМЕНЕНИЕ ВИФЕРОНА ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ ПОРАЖЕНИЯХ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ

Изучение эффективности виферонотерапии у детей с инфекционными заболеваниями мочевой системы было проведено в следующих медицинских учреждениях:

- Московском НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ (зав. отделением нефрологии д.м.н., профессор Игнатова М.С. и в.н.с. д.м.н., профессор Длин В.В.);

- Российской медицинской академии постдипломного образования (зав. кафедрой, главный нефролог МЗ РФ профессор, д.м.н. Коровина Н.А., к.м.н. Захарова И.Н., к.м.н. Мумладзе Э.Б.);

- Московском областном научно-исследовательском клиническом институте (главный детский нефролог Московской области к.м.н. Горчакова Л.Н.).

Всего Виферон получило около 200 детей с вирусассоциированным гломе-рулонефритом и 140 детей, страдающих пиелонефритом.

В комплексном лечении гломерулонефрита, ассоциированного с вирусом гепатита В, герпесвирусной (ВПГ) и цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекциями применение Виферона позволяло в 58% случаев получить ремиссию (полную, частичную, неполную) гломерулонефрита, ассоциированного с вирусом гепатита В, а при использовании Виферона в сочетании с иммуносупрессивными препаратами — в 75% случаев, что в 1,5 раза выше, чем в группе больных, получавших только иммуносупрессивную терапию.

Включение Виферона в комплекс терапии больных вирусассоциированным гломерулонефритом, получавших иммуносупрессивные препараты, позволяло в 88% случаев предотвратить реактивацию вируса гепатита Вив 86% случаев — вируса простого герпеса 1 типа. Противовирусный эффект состоял в значительном уменьшении персистенции ВГЦ" и ЦМВ.

У 42% больных наблюдалась сероконверсия HBeAg на анти-НВе и у 52% больных — исчезновение маркеров активной репликации вируса гепатита В.

У детей с нефротической формой гломерулонефрита выявлено более раннее наступление ремиссии. Более того, получена стойкая клинико-биохими-ческая ремиссия у детей с нефротической формой на фоне HBs-антигенемии, которой не удавалось добиться до назначения Виферона.

У больных, получавших только иммуносупрессивные препараты, серокон-версия HbeAg на анти-Hbe наблюдалась только в 15% случаев, а у 46% детей появились маркеры активной репликации вируса гепатита В и одновременно у 38% — HBsAg, а также в 2-6 раз увеличивалась активность трансаминаз в сыворотке крови.

У 1/3 детей, резистентных к иммуносупрессивной терапии, проявлялся терапевтический эффект при включении в курс терапии Виферона.

Установлена более высокая эффективность Виферона в сравнении с Ви-ролексом для профилактики рецидивов герпесвирусной инфекции у больных гломерулонефритом, ассоциированным с вирусом простого герпеса I типа, получавших иммуносупрессивные препараты: в 86% и в 66% случаев соответственно.

Виферонотерапия эффективно сочеталась с поддерживающими дозами кортикостероидов (1,0-1,5 мг/кг в сутки). У 25% детей удалось снизить дозу преднизолона. Участи детей, получавших ранее гормоны, удалось достигнуть выхода из обострения, не прибегая к терапии кортикостероидами.

Установлена терапевтическая эффективность Виферона у детей с остропротекающим гломерулонефритом, ассоциированным с герпес-вирусами.

Зависимость изменений состояния детей от вида терапии проявлялась более четко после трехмесячного курса лечения. При сочетании Виферона с преднизолоном через 2 недели удавалось начать снижение суточной дозы гормона, а через 4-6 недель больные входили в стойкую ремиссию (до 9 месяцев и более) с полной отменой гормонотерапии.

При пиелонефрите Виферон применялся в активную фазу болезни одновременно с антибактериальными препаратами. Применение Вмферона в комплексной терапии пиелонефритов у детей способствовало ускоренной ликвидации симптомов интоксикации, клинических признаков пиелонефрита и бак-териурии.

В последние годы у больных с инфекцией мочевой системы нередко выявляется хламидиоз, при котором течение болезни носит торпидный характер с частым рецидивированием. Это позволило включить в комплексную терапию наряду с антибактериальными препаратами, действующими на хламидии (мак-ролиды, антибиотики тетрациклинового ряда), в качестве иммунокорректора Виферон. Виферон применялся по той же методике, что и при пиелонефритах, но более длительным курсом — от 4 до 8 недель.

Комплексная терапия позволила ускорить наступление ремиссии и увеличить ее продолжительность. Контрольное исследование на хламидиоз: цитологическое и иммунологическое — свидетельствовало о санации мочевой системы.

У детей с пиелонефритами очень часто развивается дисбактериоз. У большинства больных высевались протей (19%), клебсиелла(19%), золотистый стафилококк (24%), синегнойная палочка (5%). Практически у трети детей отмечалось снижение содержания кишечной палочки и изменение ее свойств. Нарушения в анаэробном компоненте микрофлоры характеризовались отсутствием или снижением лакто- и бифидобактерий. Более чем у половины больных пиелонефритом обнаружены в кале грибы рода кандида. На фоне терапии

Вифероном уровень R-белков в крови, повышенный до лечения, снижался в основной группе на 48%, а в контрольной — на 20%. Наряду с этим, после лечения отмечено исчезновение R-белков в моче. После проведенного курса терапии Вифероном отмечено восстановление или тенденция к нормализации микрофлоры. В контрольной группе частота восстановления биоценоза кишечника была достоверно ниже. Восстановление стабильности цитомембран и микробиоценоза кишечника способствовало достижению клинико-лаборатор-ной ремиссии у больных пиелонефритом.

У больных детей с гломерулонефритом и пиелонефритом, получавших Виферон, по мере стихания активности болезни отмечено повышение показателей а- и b-интерферонов.

Отмечен иммуномодулирующий эффект препарата, который заключался в повышении сниженного количества Т-лимфоцитов, нормализации иммуноре-гуляторного индекса, а также количества натуральных киллеров и активированных киллеров, одновременном повышении количества Т-хелперов, Т-суп-рессоров, повышении экспрессии рецепторов для интерлейкина-2 на Т-лим-фоцитах, а также экспрессии HLA-DR антигена мононуклеарами. Изначально повышенное число натуральных киллеров, как правило, снижалось до нормальных значений. Об иммунокорригирующем действии Виферона свидетельствовала также в 6 раз меньшая частота заболеваемости этой группы детей респираторными заболеваниями, что способствовало урежению рецидивов.

Особую группу составили дети с гломерулонефритами, попавшие в контакт с инфекционными заболеваниями (ветряная оспа, корь). Виферон в данной группе назначался на период карантина (ежедневно от 7 до 10 дней, далее два или три раза в неделю, в течение 4-8 недель). При этом из 14 контактных детей, получавших Виферон, заболело ветряной оспой двое. Ветряная оспа протекала в легкой форме и не вызвала обострения ГН. Случаев кори в этой группе детей не регистрировалось.

Катамнестическое наблюдение за детьми, получавшими лечение Вифероном, свидетельствует о сохранении стойкой клинико-лабораторной ремиссии пиелонефрита в течение 6-12 месяцев у большинства больных.

В комплексном лечении гломерулонефрита, ассоциированного с вирусным гепатитом В, герпесвирусной и цитомегаловирусной инфекциями, у детей рекомендуется использовать Виферон ежедневно по 2 свечи в сутки с 12-ти часовым интервалом в течение 10 дней, далее в течение недели — через день по 2 свечи в сутки с 12-ти часовым интервалом, затем в течение недели — через день по 1 свече на ночь, после того — по 1 свече на ночь 2 раза в неделю в течение 6-7 недель, и далее — 3 недели по 1 свече на ночь 1 раз в неделю. Общий курс составляет 3 месяца. При остром гломерулонефрите рекомендуется проводить два курса, при хроническом и рецидивирующем — 4 курса. Перерыв между курсами составляет 3 месяца.

При пиелонефрите Виферон назначается по 2 свечи в сутки ежедневно с 12-ти часовым интервалом в течение 7 дней. Далее 2 раза в неделю по 2 свечи в сутки в течение 4-х недель. При тяжелом течении курс составляет не менее 6-8 недель.

ПРИМЕНЕНИЕ ВИФЕРОНА В АКУШЕРСКОЙ ПРАКТИКЕ

Анализ имеющихся к настоящему времени литературных данных показывает, что Виферон является единственным препаратом из класса рекомбинан-тных ИФНов, разрешенных к применению в акушерской практике.

Внедрению препарата в клинику предшествовали длительные исследования по ежедневному введению Виферона беременным крысам в течение всего антенатального периода и наблюдения за состоянием здоровья их потомства Побочного действия препарата на состояние фето-плацентарного комплекса, развитие плода и потомства отмечено не было.

Особое внимание было уделено разработке схемы терапии Вифероном беременных женщин с верифицированными урогенитальными инфекциями (герпетические заболевания, обусловленные вирусами простого герпеса I и II типов, хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз, цитомегаловирусная инфекция), хроническими заболеваниями почек и бронхолегочными заболеваниями.

В работе принимали участие: Московский областной НИИ акушерства и гинекологии (д.м.н., профессор Федорова М.В., зав. акушерским отделением МОНИИАГ к.м.н. Тареева Т.Г); Родильный дом № 15 г. Москвы (главный врач больницы к.м.н. Кузнецов В.П., вед.н.с. МНИИПДиХМЗ РФ д.м.н. Рюмина И.И.).

При исследовании исходного интерферонового статуса пациенток выявлено выраженное снижение уровней продукции а- и у-интерферонов, а также циркулирующего интерферона в сыворотке крови. Причем нарушение функционирования системы интерферона наблюдалось вне зависимости от типа ин-фекционно-воспалительного процесса: 1-й тип — острая вирусная инфекция; 2-й тип — смешанная бактериально-вирусная инфекция в стадии ремиссии с эпизодами реактивации вирусного процесса во время беременности; 3-й тип — хроническая бактериально-вирусная инфекция в стадии ремиссии.

Все вышесказанное свидетельствовало об обоснованности включения в комплекс терапии Виферона. Препарат назначали беременным с острыми инфекционными заболеваниями, с хроническими заболеваниями (неспецифическими заболеваниями легких, заболеваниями мочевыводящих путей) в стадии обострения и во время ремиссии. Всего Виферон применили у 560 беременных женщин. Виферонотерапию начинали с 28-ой недели беременности. С 28 по 34 неделю гестации применяли Виферон-1.

С 35 недели гестации до родоразрешения применяли Виферон-2. После введения Виферона одновременно происходит увеличение уровня сывороточного интерферона в крови (заместительная терапия) и усиление способности клеток к выработке а- и у-интерферонов (индукция эндогенной системы интерферона).

На фоне применения препарата у беременных женщин выявлено снижение колонизации родовых путей условно патогенными микроорганизмами, уменьшение обсемененности эндоцервикса хламидиями, уреаплазмами, гени-тальным герпесом, цитомегаловирусом. Влечении пациенток с типичной формой генитального герпеса наблюдалось сокращение длительности рецидивов и увеличение межрецидивных промежутков в 1,5 раза. У каждой 2-3 больной происходила элиминация указанных возбудителей. У каждой 6 пациентки происходило восстановление микробиоценоза влагалища без дополнительного применения эубиотиков.

Исследование интерферонового статуса и фармакокинетики интерферона подтвердило иммуномодулирующее действие и нормализацию системы интерферона. Виферонотерапия обусловливала достоверное повышение специфических противовирусных иммуноглобулинов класса G, фагоцитарного индекса, фагоцитарного числа, завершенности фагоцитоза, повышение уровня а-ИФНа, полную нормализацию у-звена интерферонового статуса, а также относительных показателей субпопуляций лимфоцитов (CD3, CD4, CD4/CD8).

Противовирусный характер действия препарата состоял в сокращении длительности рецидивов и увеличении межрецидивных промежутков. В процессе виферонотерапии отмечалось достоверное повышение уровня специфических противовирусных иммуноглобулинов класса G, а также нормализация относительных показателей субпопуляции лимфоцитов (CD3, CD4, CD4/CD8).

Раннее начало виферонотерапии у беременных с аутоиммунными процессами позволило отказаться от назначения глюкокортикоидов. Применение Виферона у беременных с высоким риском развития перинатальной инфекции позволило снизить частоту генерализованных форм внутриутробной инфекции с 25,6% до 4,7%.

СХЕМА ПРИМЕНЕНИЯ ВИФЕРОНА У БЕРЕМЕННЫХ

1. Клинический вариант: острая вирусная инфекция.

Режим виферонотерапии:

20 свечей Виферона-2 в течение 10 дней (по 1-2 раза в день через 12 часов), далее — по 1 свече в день в течение 10 дней.

При использовании режима в качестве дородовой подготовки, курс пролонгируется вплоть до момента родоразрешения.

2. Клинический вариант: смешанная бактериально-вирусная инфекция в стадии ремиссии с эпизодами реактивации вирусного процесса во время беременности.

Режим виферонотерапии:

2 курса Виферона-1 по 1 свече 2 раза в день в течение 5 дней, с перерывом 5 дней, всего 20 свечей.

3. Клинический вариант: хроническая бактериально-вирусная инфекция в стадии ремиссии.

Режим виферонотерапии: 10 свечей Виферона-2 (по 1 через 12 часов) в течение 5 дней.

При использовании режима в качестве дородовой подготовки, курс повторяется через 5 дней в случае пролонгирования беременности.

ВИФЕРОНОТЕРАПИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ ОТ МАТЕРЕЙ С ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

Были исследованы новорожденные от матерей следующих трех групп:

- вирусная инфекция в анамнезе, женщины без реактивации во время беременности с проведением профилактической иммунокоррекции Вифероном;

- вирусная инфекция в анамнезе женщины, без реактивации, без профилактической иммунокоррекции Вифероном;

- вирусная инфекция выявлена во время беременности с проведением комплексной терапии Вифероном с 28 недели беременности.

Было установлено, что среди детей, рожденных от матерей второй группы, значительной чаще наблюдались нарушения в период адаптации, связанные в основном с влиянием гипоксии. У новорожденных были проведены иммуноло-гические наблюдения по следующим параметрам.

Оценка клеточного звена иммунитета: Т-лимфоциты (CD3+); их иммуноре-гуляторные субстанции —Т-хелперы (CD4+) и Т-супрессоры (CD8+); величина иммунорегуляторного индекса (ИРИ=С04+/С08+); относительное содержание натуральных киллеров (NK) (CD]6+).

Функциональная активность клеточного звена иммунитета: количество клеток, экспрессирующих на своей поверхности рецептор к интерлейкину-2 (ИЛ-2) (CD3+/ CD25+) и антигены HLA-DR (CD3+/HLA-DR); число активированных клеток (CD36+); число активированных NK (CD8+/CD16+); фагоцитарная активность нейтрофилов — их поглотительная способность и завершенность фагоцитоза убитой взвеси Staph. Aureus и в НСТ-тесте.

Гуморальное звено иммунитета: относительное и абсолютное содержание В-лимфоцитов (CD22+); концентрация иммуноглобулинов классов G, А, М в сыворотке крови; количество активированных лимфоцитов, экспрессирующих на мембране антигены HLA-DR.

Наблюдения показали, что, хотя новорожденные по клиническим данным и относились к группе здоровых детей, у них наблюдались изменения в иммуно-логическом статусе: повышенное содержание в крови незрелых предшественников Т-лимфоцитов, нарушение показателя иммунорегуляторного индекса. Латенция цитомегаловирусной инфекции подтверждалась сниженными показателями у-интерферона и повышенным содержанием сывороточных иммуноглобулинов IgA и IgM. Многие исследователи приходят к выводу, что цитомега-ловирусная инфекция у новорожденных в субклинической или стертой форме может стать одним из определяющих моментов возникновения у этих детей различных хронических заболеваний в связи с возможной манифестацией инфекции в более старшем возрасте. Поэтому всем новорожденным из трех групп была проведена превентивная терапия Вифероном.

После курса Виферона наблюдалась тенденция к нормализации или повышению уровня естественной цитотоксичности и иммунорегуляции. Нормализовались показатели спонтанного и индуцированного НСТ-теста нейтрофилов. Кроме того, снижение в крови количества незрелых предшественников Т-лимфоцитов (CD4+, CD8+ и CD38+) свидетельствует о стимуляции созревания ти-муса у детей.

Увеличение уровня у-ИФН до 32 ME при исходном 2-4 ME может быть связано со стимуляцией Вифероном выработки цитокинов, что подтверждает усиление экспрессии рецепторов для ИЛ-2 после включения курса Виферона.

Под влиянием Виферона отмечалась нормализация повышенных в результате внутриутробного инфицирования сывороточных IgA и IgM.

Дети от леченых Вифероном матерей (третья группа) оказались более чувствительными к иммунотерапии Вифероном.

О выраженном иммунокорригирующем действии препарата Виферон свидетельствовало катамнестическое наблюдение — дети в течение первого месяца жизни в 6 раз меньше болели инфекционно-воспалительными заболеваниями.

Выявленный иммунокорригирующий эффект Виферона свидетельствует, что вне зависимости от того, была ли вирусная инфекция только в анамнезе или она выявлена во время беременности, мать и ребенок должны получить полноценную виферонотерапию.

Исключительно важные данные, подтверждающие правильность высказанного положения, были получены доктором Коченгиной С.А. на базе детской областной клинической больницы г. Челябинска. Данные отдаленного (4-6 лет) катамнеза детей, перенесших в первые месяцы жизни (от 7 дней до 6 месяцев) активную цитомегаловирусную инфекцию, показывают, что в группе детей, получавших Виферон, не было погибших до 6-ти летнего возраста. В группе сравнения (без Виферона) летальность составила 30%.

У 28% детей, получавших Виферон, наблюдались органические поражения ЦНС. Вероятно, в этих случаях имело место внутриутробное инфицирова-ние ЦМВ плода, которого можно было избежать в случае лечения беременных Вифероном.

После полного курса виферонотерапии экскреция вируса с мочой и ЦМВ-IgM антитела у детей не определялась. У одного ребенка ЦМВ-lgM антитела исчезли после дополнительного лечения Вифероном в течение месяца. Установлено, что без включения Виферона в курс терапии, репликация ЦМВ в организме, экскреция вируса с мочой, ЦМВ-lgМ-емия, как и клиническая манифестация заболевания, продолжались у детей первых месяцев жизни длительное время, не менее двух месяцев.

Превентивная терапия Вифероном цитомегаловирусной инфекции должна проводится у всех беременных женщин, вне зависимости от того была ЦМВ в анамнезе или реактивировалась во время беременности.

Беременные получают препарат по схеме для беременных (см. выше). Новорожденным Виферон-1 назначают 2 раза в день с интервалом 12 часов 5 дней. При активной цитомегаловирусной инфекции у детей первых месяцев жизни — два курса по 5 дней Виферон-2 с 5-ти дневным перерывом по 2 свечи вдень с интервалом 12 часов, с последующим переходом на поддерживающий курс 1-2 месяца по 1 свече в день с интервалом в 2 дня.

ВКЛЮЧЕНИЕ ВИФЕРОНА В КУРС ТЕРАПИИ ДЕТЕЙ С ГЛУБОКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРОЙ (ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ ДАННЫЕ)

Тромбоцитопеническая пурпура — тяжелое, плохо поддающееся лечению заболевание. До сих пор вопросы этиологии и патогенеза тромбоцитопении у детей не решены. В связи с этим и терапия этого заболевания до конца не разработана. Основанием для включения Виферона в курс терапии данного заболевания послужили полученные в последние годы доказательства участия интерферонов в процессах гемопоэза, дифференцировки крови и функционирования клеток крови. Кроме того, при тромбоцитопении отмечено нарушение иммунологической защиты. Клинические наблюдения проводились на двух базах: кафедре факультетской педиатрии Новосибирского медицинского института (зав. кафедрой д.м.н. Чупрова А.В.); гематологическом отделении детской областной клинической больницы г. Нижнего Новгорода (зам. руководителя отделения гематологии врач-педиатр Шамардина А.В.).

В случае острой тромбоцитопенической пурпуры (12 детей) Виферон применяли одновременно с преднизолоном. Во всех случаях, даже у детей с недостаточным ответом на преднизолон, был получен эффект в виде нормализации уровня тромбоцитов и прекращения геморрагических проявлений. Применение Виферона позволило снизить терапевтически эффективную дозу пред-низолона до 2-3 мг/кг/сут. После завершения курса гормонотерапии лечение продолжалось в течение 1-2 месяцев. Отмена преднизолона у таких больных не сопровождалась усугублением тромбоцитопении. Последующая отмена Виферона проводилась постепенно за 2-3 недели.

У 80% больных с аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой (у 16 из 20), торпидной к преднизолону, наблюдался постепенный, в течение 2-х недель, положительный эффект в виде повышения уровня тромбоцитов до 70-100 тыс. вмкл. со стабилизацией на этом уровне и прекращением геморрагических проявлений.

У 20% больных отмечалось полное, но кратковременное восстановление количества тромбоцитов в крови до нормы с последующим снижением до уровня 30-50 тыс. в мкл. Однако, кровоточивости при этом не было, но петехии и экхи-мозы на коже сохранялись, что свидетельствовало о необходимости более длительного курса Виферона у данного контингента больных.

Детям до 7 лет применяли Виферон-1, детям старше 7 лет — Виферон-2. Препарат назначался в течение 10 дней 2 раза в сутки через 12 часов, затем переходили на поддерживающую дозу: 3 раза в неделю в течение 1,5-6 месяцев.

ВКЛЮЧЕНИЕ ВИФЕРОНА В КУРС ОБЩЕПРИНЯТОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ РИСКА ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Исследования проводились на базе НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ (врач-кардиолог к.м.н. Алпаев Д.В., 1996 г.).

Виферон впервые применен у взрослых пациентов кардиохирургического стационара, оперированных в условиях искусственного кровообращения. Виферон использовали у больных с пороками сердца ревматической этиологии, перенесших клапанзамещающую операцию. На фоне виферонотерапии была отмечена положительная динамика показателей интерферонового и иммунного статусов, что клинически проявлялось в снижении частоты и тяжести послеоперационных инфекционных осложнений (в контрольной группе послеоперационные инфекционные осложнения развились у 17% пациентов, в основной группе осложнений данной категории выявлено не было), сокращении периода температурной реакции и, как следствие — длительности превентивной антибиотикотерапии (Алпаев Д.В., 1996).

Для профилактики и коррекции послеоперационных гнойно-септических осложнений Виферон-1 назначается ежедневно по 2 свечи с 12-часовым интервалом в течение 5 дней, начиная со вторых послеоперационных суток.

Низкая доза препарата была обоснована необходимостью беспрепятственного приживления трансплантата. Положительный эффект подтверждался нормализацией киллерной активности, которая в группе сравнения была повышена.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ВИФЕРОНА С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Виферон совместим и хорошо сочетается со всеми лекарственными препаратами, традиционно применяемыми при лечении указанных выше заболеваний (антибиотики, химиопрепараты, глюкокортикостероиды, иммуносупрес-соры). При сочетании Виферона с курсом антибиотиков и последующем поддерживающем курсе 3 раза в неделю через день в течение месяца отмечено восстановление или тенденция к нормализации биоценоза кишечника.

Назначение Виферона позволяет значительно снизить курсовые дозы и длительность применения антибиотиков, глюкокортикоидов, а также уменьшить токсический эффект при применении иммуносупрессивных препаратов. У 1/3 детей, резистентных к иммуносупрессивной терапии, удавалось достичь эффекта при включении в курс терапии Виферона.

Виферон хорошо переносится больными, не дает побочных эффектов и аллергических реакций.

 

Источник: med-lib.ru; автор: В.В. Малиновская